政开始将目光投向了东方的六国。此时的秦国，经过历代先王的励精图治，已经是战国七雄中实力最强的国家。秦国拥有广袤的土地、充足的人口、先进的兵器制造技术以及勇猛善战的军队，在嬴政看来，统一天下的时机已然成熟。
嬴政重用尉缭、李斯等人才，制定了“远交近攻”的战略方针。首先把目标对准了与秦国相邻且实力相对较弱的韩国。韩国得知秦国的意图后，惊恐万分，为了延缓秦国的进攻，韩国派出了水利专家郑国，建议秦国在关中地区修建大型水利工程，企图以此消耗秦国的人力、物力、财力，让秦国无暇东顾。嬴政起初不知是计，同意了郑国的建议，开始修建郑国渠。
在修建郑国渠的过程中，韩国的阴谋被识破，但嬴政并没有因此而停止工程，反而继续支持修建，因为他深知郑国渠一旦建成，将极大地改善关中地区的灌溉条件，使秦国的粮食产量大增，为日后的征战提供坚实的物质基础。果然，郑国渠完工后，关中地区成为了秦国的大粮仓，为秦国统一六国奠定了雄厚的经济基础。
秦国按照既定的战略，先是出兵攻打韩国，韩国无力抵抗，公元前230年，秦军顺利攻克韩国都城新郑，韩王被俘，韩国灭亡，成为了秦国统一天下的第一个牺牲品。
接着，秦国将矛头指向了赵国。赵国是秦国的老对手，两国之间多次交战，互有胜负。赵国名将李牧更是让秦军颇为忌惮，李牧多次率领赵军击退秦军的进攻，使得秦国的统一进程受阻。为了除掉李牧，嬴政采用了反间计，派人重金贿赂赵国的权臣郭开，让他在赵王面前诬陷李牧谋反。赵王昏庸，听信了郭开的谗言，派人斩杀了李牧。李牧一死，赵国再无可以抵挡秦军的将领，公元前228年，秦军攻破邯郸，赵王迁被俘，赵国灭亡。
赵国灭亡后，秦军顺势南下，进攻魏国。魏国都城
